L'architecture brisée de l'ADN

L'architecture Brisée de l'ADN

INTRODUCTION :

Voici plus de 10 ans, je me suis intéressé aux mécanismes dits "d'auto-organisation". Ce qui a abouti à l'écriture de deux premiers livres sur les "ordinateurs neuronaux" (Perez 1988 et Perez 1990). Les principaux composants de ces recherches furent les approches globales et holistiques, d'une part, et les fameux "effets papillon" d'autre part (théories de Prigogine sur l'effet à grande distance résultant d'infimes fluctuations).

Naturellement, je recherchais à savoir s'il existait un tel niveau d'organisation dans une "hypothétique architecture" qui orchestrerait les millions de lettres TCAG de l'ADN (1). Ce qui n'était qu'une intuition devait se transformer, en 1990, en une découverte : le supra-code de l'ADN...

Cette découverte, bien que publiée depuis 1991 (voir bibliographie), reste quasiment ignorée de la communauté des biologistes moléculaires et généticiens. Je pense que cela doit être dû à sa nature pluridisciplinaire. Elle démontre que les séquences de nucléotides de l'ADN, codant(2) ou non codant(3), tendent à "optimiser leurs proportions relatives de bases TCAG selon les nombres de Fibonacci et les proportions du nombre d'or(4 & 5)

Le supra-code de l'ADN et les OGM

Ce n'est que récemment, en 1997, sous l'impulsion du Pr. J.M. Pelt, que j'ai pris pleine conscience du rôle que pouvait jouer cette découverte dans le débat autour des plantes transgéniques... Le supra-code de l'ADN représente une approche globale du génome. Or le génie génétique propose une approche fractionnée, voire mécaniste et réductrice, où l'on se contente d'attribuer à un gène une fonction. A plusieurs reprises, nous avons réalisé des simulations d'insertion de divers gènes étrangers en différents points d'un génome de plante. Ces simulations ont mis en évidence les perturbations du supra-code de l'ADN que peut engendrer un transgène(6) à grande distance dans d'autres régions (codantes ou non) du génome de la plante. Ce désordre est mesurable. Si ces effets de nature numérique correspondent à une modification biochimique ou biologique,(7) on peut alors redouter une "fragilisation du génome transgénique".

Alors, comme nous le craignons dans le livre "PLANETE TRANSGENIQUE", un possible scénario de "fuite en avant" et de mutations erratiques pourrait créer, à moyen terme, des risques considérables (fragilisation du génome, émergence de nouveaux virus, modification de l'expression de gènes originels de la plante etc.)(8)

Les limites du génie génétique

"Le génie génétique est-il une science ?..." Une question qui peut paraître provocante, mais qui nous amène à réfléchir sur ce qu'est réellement le génie génétique. Dans "L'aventure du vivant", (Ed. du Seuil 1988) Joël de Rosnay en donnait cette définition : « Biotechnologie utilisée pour modifier l'information héréditaire d'une cellule vivante de manière à lui faire accomplir des fonctions différentes. Le génie génétique conduit à une "reprogrammation" cellulaire ».

Pour alimenter le débat, je rapporterai trois résultats-types extraits de l'excellente analyse des "Médecins Suisses en faveur de l'environnement" dans le livre "génie génétique et production alimentaire" (Ammann 1993)...

- Sur des mutations "erratiques": l'hormone de croissance est de plus en plus obtenue par génie génétique. Les plus éminents généticiens nous rassurent ainsi en affirmant que cette technologie saine évitera désormais de tristes problèmes tels que la contamination par la maladie de Creutzfeldt-Jacob d'enfants soignés par l'hormone de croissance extraite de cadavres humains. Or nous apprenons que le facteur de croissance synthétisé par génie génétique dans la bactérie E-coli est produit avec un taux d'erreur de mutations de 20% lors de la transcription de l'ADN à l'ARN(9). De nombreuses erreurs concernent même les valeurs d'acides aminés. En clair, l'hormone de croissance synthétique est différente de sa version humaine, bref cette technologie est "hasardeuse, non fiable et n'est pas sous contrôle" (Scorer 1991).

- Sur "l'incertitude de position": lors de l'insertion d'un gène étranger (transgénèse) on ne sait pas très bien où va se localiser le transgène dans le génome. Il est usuel d'utiliser un plasmide comme vecteur de transgénèse de plante via une bactérie. Or on a pu constater que l'insertion d'un plasmide "quelque part dans une bactérie" a conduit à une augmentation de la virulence de ladite bactérie (Kozirovskaya 1984).

- Sur les "gènes marqueurs" et la résistance aux antibiotiques : comme, d'une part, les manipulations ne sont pas très reproductibles (!) avec un taux d'échec élevé, et comme, d'autre part, les biotechnologues ne savent pas où va se localiser un transgène dans le génome, ils ont imaginé "l'astuce" suivante: ils couplent au gène étranger un "compagnon" appelé "gène marqueur"... Le gène marqueur est, très souvent, un gène de résistance à un antibiotique (la kanamycine). Ainsi, on sait très tôt "si la greffe a pris", en effet seules les plantes transgéniques qui ont acquis cette résistance survivent (la transgénèse "a donc pris"), les autres plantes meurent. On peut donc, par cette sélection, suivre le déroulement de la transgénèse. Or, il y a donc une double manipulation génétique (le gène étranger d'une part, et le gène marqueur d'autre part). Les plantes transgéniques se développent alors, puis se multiplient ainsi ! Et on ne sait pas très bien si un patient nourri par cette plante continuera de pouvoir être soigné efficacement par des antibiotiques (FDA 1992)... Aujourd'hui déjà, le maïs transgénique suisse et l'agnelle transgénique clonée écossaise Polly contiennent des gènes marqueurs.

1. LE « LANGAGE CACHÉ DE L'ADN » OU « SUPRA-CODE DE L'ADN »

Quelques principes de base de la découverte du "langage caché de l'ADN", également appelé "supra-code de l'ADN". (10)

Tout d'abord, comment s'énonce cette découverte?

L'ADN et les bases qui le composent s'auto-organisent dans des proportions relatives selon les rapports des nombres de Fibonacci et de Lucas. Rappelons ces deux suites:

Fibonacci; 1 1 2 3 5 8 13 21 34 55 89144 233 377 610 987 1597...

Lucas: 1 3 4 7 11 l8 29 47 76 123 199322 521 843 1364 2207 3571...

Par exemple, si un tronçon contigu d'ADN comporte 610 bases, parmi lesquelles 233 bases T, et 377 bases ACG, nous dirons que ce triplet 233, 377, 610 (3 nombres de la suite de Fibonacci) reliant les proportions de bases de cette séquence forme une "résonnance".

Des milliers de résonances structurent ainsi l'ADN, formant une véritable organisation numérique, second niveau de lecture de l'ADN encore inconnu des généticiens.(11) Cet ordre numérique de l'ADN organise non seulement les régions codantes (gènes, ARN messager) mais également les 90% d'ADN non codant des génomes (introns, code communément appelé «poubelle», etc...).

Les résonances (voir détails en Annexe 1)

Dans ces génomes, nous recherchons, de manière exhaustive, différents types de résonances (voir Perez 1997b), mais celles que nous étudions ici sont plus particulièrement les 4 types de résonances : FFF FFL LFF LLL... Pour les définir, on tient compte de 3 proportions particulières : la longueur d'un tronçon d'ADN, le nombre de BASES d'un type particulier (ex. T) et le nombre de bases complémentaires (ex. A C G). Ainsi, on aura :

- résonance type FFF : longueur base et complément, sont 3 nombres successifs de Fibonacci. (ex. 34 bases T, 55 bases ACG, 89 bases au total.)

- résonance type FFL: longueur et base sont des nombres de Fibonacci tandis que le complément est un nombre de Lucas. (ex, 13 bases C, 76 bases ATG, 89 bases au total.)

- résonance type LFF: la longueur est un nombre de Lucas, tandis que base et complément sont des nombres de Fibonacci. (ex, 13 bases A, 34 bases TCG, 47 bases au total.)

- résonance type LLL: longueur, base et complément sont des nombres de Lucas. (ex. 18 bases G, 29 bases TCA, 47 bases au total.)

Des milliers de simulations(12) m'ont amené à considérer que les résonances de type FFF, FFL, ou LLL sont de type "ordre" ou "néguentropie". On les nommera "résonances néguentropie". Elles sont organisées autour de proportions du Nombre d'or (1.618) ou de ses puissances. Elles correspondent à "un ordre loin de l'équilibre" au sens des théories du prix Nobel Ilya Prigogine (Prigogine 1979). Ainsi, des régions d'ADN très organisées (gènes etc.) seront riches en résonances néguentropiques FFF FFL ou LLL.

Au contraire, les résonances de type LFF sont de type "désordre" ou "entropie". On les nommera "résonances entropie". Elles correspondent à une distribution proche du hasard (13/47 égale environ 1/4, qui correspond à une distribution aléatoire des bases).

Aussi, des régions de l'ADN très hétérogènes seront riches en résonances entropie LFF.

A titre d'exemple, nous avons montré la distribution des résonances dans un tronçon de génome de plante de 5888 bases. Ce même génome a servi de génome hôte (receveur) dans les simulations de transgénèse qui vont suivre... (Voir annexe 1)

Quelques résultats : Sur un tronçon de 5888 bases, en cherchant des résonances supérieures à 322 bases uniquement, on trouve par exemple, 41 résonances FFF (néguentropie) de longueur 377, et 71 de longueur 610. Pour les résonances FFL (néguentropie), on en compte 292 de longueur 377, 123 de 610, 61 de 987 et la de 1597.

Pour les résonances LLL (néguentropie), on en compte 104 de longueur 322, 59 de 521 et 3 de 843. Enfin, on trouve 257 résonances LFF (entropie) de longueur 322, 168 de 521, 165 de 843 et 49 de 1364.

Il ne s'agit là bien entendu que d'un aperçu réduit de la totalité des résonances du tronçon de génome plante. En fait un recensement exhaustif de tous les types de résonances ferait apparaître 2857 résonances de plus de 322 bases (tous types confondus), ce qui représente un départ de résonance environ toutes les 2 bases.

On ne sait pas quel est le contenu fonctionnel de ce tronçon de génome de plante. Cependant, l'expérience cumulée de l'analyse de telles séquences laisse supposer que cette région contient des parties assez organisées (gènes?). On peut donc s'attendre à "une certaine dégénérescence" si l'on impose à un gène étranger de venir s'insérer au milieu de cet ADN de plante, semble-t-il, assez organisé...

2. CONTEXTE DES 80 SIMULATIONS DE TRANSGÉNÈSES

Parmi ses possibilités, le supra-code de l'ADN permet d'obtenir une certaine mesure "d’entropie génétique". C'est ainsi qu'une analyse de fragments d'ADN ancien de charançon, vieux de 135 millions d'années (Cano 1993) a permis de démontrer "une certaine flèche de l'évolution" : l'ADN, remplissant la même fonction, se complexifie en permanence au fil de l'évolution. Et nous "mesurons" cette évolution (Perez 1997b). On étudie les résonances d'un gène dans un charançon vieux de 135 millions, puis on étudie les résonances du même gène chez des charançons d'aujourd'hui. Il apparaît une évolution de ces résonances dans la direction néguentropique.

En transposant ces mesures d'«évolution» sur les transgènes, il devient désormais possible de concevoir certains opérateurs mesurant cette entropie de l'ADN. On peut alors, à la frontière des points d'insertion d'un transgène étranger dans un génome hôte, évaluer la variation d'entropie résultant de la transgénèse.

Tel a été l'objet de deux séries de simulations de transgénèse de plantes que nous avons réalisées.

Flots et Flux de résonances...

En tout point d'un tronçon d'ADN, on baptise "flot de résonances" l'ensemble des résonances dont l'origine se situe en amont de ce point, et dont l'extrémité se situe en aval de ce point. (Ex. une résonance FFF partant de la base 100 sur une longueur 89 serait comptabilisée dans le flot traversant la base 150.)(13) Les flots de résonances permettent donc de dresser une sorte de cartographie des positions, types, concentrations et superpositions de résonances tout au long d'un tronçon d'ADN.

Flux entrant et flux sortant

Pour tout segment d'ADN délimité par un début et une fin, il devient possible de calculer le flux entrant (flot de résonances « survolant » le début) ainsi qu'un flux sortant (flot de résonances « survolant » la fin). Par exemple, pour un transgène, il sera intéressant de calculer les flux entrants et sortants aux frontières du transgène pour mesurer ses interactions avec son environnement.

Les supports de la transgénèse

Toute opération de transgénèse met en jeu l'interaction relative de 3 génomes ou tronçons de génomes,

l) Le génome originel ou donneur. C'est le génome "source" dont sera extrait le transgène à transplanter.

2) Génome hôte ou receveur. C'est le génome « cible » qui va recevoir le transgène transplanté.

3) Le génome manipulé ou transgénique. C'est le génome issu de la fusion du génome hôte et du transgène. Ce génome possède donc des parties issues des deux génomes précédents.

Pourquoi être si analytique dans ce recensement ? Parce qu'ainsi nous pouvons analyser la transgénèse d'une manière relative et relationnelle. Cela est indispensable à cause de la nature globale du langage caché de l'ADN où nucléotides, gènes et génomes sont à considérer plus en termes d'interactions que d'une manière absolue.

Mesurer l'entropie... Quelques définitions (voir détails en annexe 2)

ENTROPIE DE COUPLAGE RELATIF:

Considérons deux génomes : un génome naturel et un génome transgénique. Dans chacun de ces génomes, pour toute position du transgène, on peut mesurer les flux entrants et flux sortants. On peut également différencier «résonances entropie» et «néguentropie».

Cela fait au total HUIT (2 puissance 3) paramètres mesurables qui définissent, de manière relative et précise les variations d'entropies aux points où s'insère le gène étranger .Ils permettent de calculer un numérateur et un dénominateur, puis un déterminant d'entropie selon les protocoles de calculs que j'ai imaginés.

Dans nos expériences (voir annexe 2) d'une transgénèse d'ADN de charançon fossile sur un génome de plante, on remarque clairement que la transgénèse diminue les flux néguentropie et augmente les flux entropie (avec un déterminant d'entropie du transgène de 5,63). A noter que ce ratio serait égal à 1 s'il n'y avait pas de transgène.

En d'autres termes, si notre opérateur ne mesurait aucune réalité, les résultats devraient être distribués de manière gaussienne entre d'une part des valeurs inférieures à UN et, d'autre part, des valeurs supérieures à UN... Ce qui n'est pas le cas.

Donc l'opérateur d'entropie de couplage relatif traduit une réalité ! De quelle nature ? Telle est la question qu'on est en droit de se poser si elle doit se traduire par une réalité, voire un risque biologique dans la fabrication d'OGM.

ENTROPIE DE DÉRACINEMENT:

C'est une entropie de couplage relatif (voir paragraphe précédent) dans laquelle le génome naturel est le génome "donneur". Elle traduit donc "ce que perd" le gène lorsqu'on l'arrache à son milieu génomique pour en faire un transgène.

ENTROPIE D'INTEGRATION:

C'est une entropie de couplage relatif dans laquelle le génome naturel est le génome "receveur" tel qu'il était avant la transgénèse. Elle traduit donc "la distorsion et le désordre" engendrés par l’incursion hasardeuse du transgène dans le génome receveur.

META-ENTROPIE DE MANIPULATION TRANSGENIQUE:

C'est pour un même transgène, le produit : entropie de déracinement X entropie d'intégration. C'est donc un BILAN (numérique) des "dégats" de la transgénèse accumulant le désordre résultant du déracinement du génome donneur et le désordre résultant de l'intégration dans le génome receveur.

Présentons maintenant les deux types de preuves de désordre mises en évidence par nos simulations.

3. LA TRANSGÉNÈSE SOURCE D'ENTROPIE ET DE DÉSORDRE(voir détails en annexe 3)

Nous avons réalisé 80 essais de transgénèse virtuelle pour calculer ces entropies. Nous avons travaillé sur un tronçon de génome végétal, long d'environ 6000 bases (5888 bases).

Cette région de génome est "quelconque" et nous ignorons tout de ses fonctionnalités éventuelles. Nous avons donc placé cette simulation dans des conditions analogues à celles du généticien qui ignore où va aller s'installer le transgène "quelque part" dans le génome hôte.

Nous y avons intégré, arbitrairement, soit en insertion, soit en substitution et en des points arbitraires (1000ème base, 2000, 3000, 4000) différents gènes étrangers.

Par "insertion", on entend une insertion du gène étranger en un point précis du génome hôte (entre deux nucléotides consécutifs). De ce fait, la longueur totale se trouve augmentée à l'issue de cette opération. Par "substitution", on entend un remplacement, base à base, d'une région du génome hôte par le gène étranger. De ce fait, la longueur totale demeure inchangée après cette manipulation.

Nous avons voulu voir l'impact résultant de dix transgènes de longueurs diverses (de quelques centaines de bases à plus de 4000 bases). Ces transgènes contiennent des gènes, soit au niveau ARN messager, soit au niveau génomique (avec précurseurs (14) voire avec introns (15)).

Nous avons démontré que, sur 80 simulations de transgénèse (Voir ANNEXE 3), l'ordre global de l'ADN végétal est presque toujours très fortement dégradé. Les transgénèses étudiées "brisent" le supra-code de l'ADN aux frontières où est inséré le gène étranger. Et la dégradation mesurée est d'un facteur d'ordre dix. Seulement pour 3 cas parmi les 80 étudiés, l'entropie de couplage a été sensiblement diminuée par la transgénèse. Même pour ces 3 cas, le résultat qui semble favorable ne signifie pas le succès assuré de la transgénèse, en tout cas au niveau du supra-code de l'ADN : les simulations que nous verrons plus loin semblent mettre en évidence des désordres secondaires.

On remarquera que ces résultats sont assez indépendants de la longueur du transgène et du type de manipulation. En revanche, ils semblent très dépendants de la spécificité de chacun des transgènes ainsi que du point où s'insère le transgène(16).

Cela souligne l'importance de l'interaction entre région hôte et gène étranger, c'est-à-dire l'aspect "relatif' d'une opération de transgénèse. Ces résultats devraient modérer la certitude affichée en matière de génie génétique :

"En pratiquant des croisements, dit Axel Kahn, puis en sélectionnant sur un caractère (méthode traditionnelle), on utilise une méthode incertaine, qui introduit beaucoup d'inconnues dans la nouvelle variété obtenue. Par transfert de gène, au contraire, on introduit dans la plante du matériel génétique connu. C'est pourquoi, compte tenu des précautions prises avec les plantes transgéniques, le risque général de la sélection variétale est diminué par l'utilisation du génie génétique» .Pr. Axel Kahn (Kahn 1994).

Or dès lors que le supra-code de l'ADN traduit une réalité biologique, une telle conception mécaniste et simpliste de l'ADN mérite d'être remise en cause.

Outre les désordres « locaux » démontrés par nos simulations, des désordres induits « à longue distance » du transgène vont maintenant être mise en évidence.

4. DÉSORDRES RELATIFS ET SECONDAIRES DE LA TRANSGÉNÈSE

Au delà des effets « relatifs », la transgénèse met en évidence deux niveaux de désordres : le désordre dû à "l'extraction" du gène de son milieu originel, d'une part. Et, d'autre part, le désordre résultant de l'incursion "sauvage" du gène dans un milieu hôte qui n'était pas prévu pour cela (!). Dans le premier cas - extraction - il s'agit de ce que nous nommons "entropie de déracinement". Dans le second cas - incursion - il s'agit de ce que nous nommons "entropie d'intégration".

De plus, l'incidence d'une transgénèse peut "se propager" à très longue distance du point d'impact. Ainsi, avec le Pr. J.C. Chermann, en particulier (Chermann 1993), nous avons eu l'occasion de corréler les très forts couplages et interactions entre réalité biologique et mesure du supra-code de deux gènes très distants dans le génome VIH (17).

Aussi, nous nous sommes ici intéressés au génome de HIV1-BRU, premier génome du SIDA découvert par l'équipe du Pr. Montagnier à l'Institut Pasteur. Les biologistes testent couramment l'expression isolée de gènes de VIH (tel que GAG) dans des génomes hôtes étrangers. Nous avons réalisé une telle étude avec notre tronçon de génome de plante.

Nous avons étudié la dégradation relative du couplage à longue distance entre deux gènes GAG et POL du VIH. Or, la transgénèse d'un des deux gènes (GAG) dans la plante dégrade l'effet de couplage que devrait avoir ce gène sur l'autre gène (POL) s'il restait dans son milieu hôte originel.

En d'autres termes, bien qu'un gène étranger parvienne parfois à s'exprimer dans un milieu transgénique d'accueil, les effets de résonance naturels qu'il avait sur son environnement d'origine sont systématiquement détruits et brisés. Donc, en plus de perturber son environnement d'accueil transgénique, le transgène "perd" des effets globaux qu'il assurait lorsqu'il se trouvait dans son milieu d'origine. C'est donc une interaction à grande distance symétrique et réciproque qui est brisée par la transgénèse. Dans la nature, seule le lent flot de l'évolution est en droit de briser cette harmonie subtile.

Illustrons ces notions par un cas ponctuel : la transgénèse de la Bétaglobine humaine transférée dans l'ADN végétal...

SUR LES DÉSORDRES RELATIFS D'UNE TRANSGÉNÈSE...(voir détails en annexe 4)

Il me semble important de considérer une transgénèse comme un "tout": II y a le désordre crée par l'immersion du transgène dans "son" nouveau milieu : la plante ; mais il y a aussi tous ces liens que va perdre le transgène lorsqu'on "l'arrachera" à son milieu originel (Voir annexe 4), qu'il habitait, ne l'oublions pas, depuis des millions d'années d'évolution naturelle.

Dans le cas précis d'une transgénèse de Betaglobine détaillée à l'annexe 4, la dégradation globale mesurée (méta-entropie de manipulation transgénique) a été multipliée par un facteur 169 ! En d'autres termes, un ordre inconnu des généticiens (le supra-code) se trouve dégradé dans un rapport de 169 à l'issue de la transgénèse !

Il faut donc considérer une transgénèse comme une manipulation qui privera le transgène de propriétés globales et relatives encore inconnues. Si j'ai choisi, volontairement, les termes imagés et provocateurs "d'intégration" et de "déracinement", c'est, précisément, pour inciter le lecteur à réfléchir un instant sur l'analogie avec la résonance de tels termes lorsqu'ils s'appliquent à l'homme. Poussons plus loin l'analogie : imposez à un humain (ou à un animal ou une plante) de changer de milieu, de changer de terre. Il peut y avoir rejet, il peut y avoir adaptation aussi. Mais, dans ce second cas, le prix à payer de l'adaptation pourra être constitué d'effets tantôt dangereux, tantôt bénéfiques, mais toujours imprévisibles ! On peut extrapoler cette situation à la plante transgénique à la différence près qu'il y a là un effet multiplicateur puisque toute transgénèse généralisée dans des champs ne se limite plus à un individu, mais à une population, voire à une variété entière de plantes...

Les dégâts causés par la transgénèse sur le supra-code ne se limitent pas au seul plan local, comme nous le montrerons maintenant, ils vont se propager à grande distance, telles de véritables « ondes génétiques ».

SUR LES DÉSORDRES SECONDAIRES D'UNE TRANSGÉNÈSE...(voir détails en annexe 5 et 6)

II y a donc une destruction des résonances et structures du supra-code de l'ADN au point d'incursion du transgène. Mais qu'en est-il exactement à plus longue distance ? Par exemple, à 1000, 2000, 3000 bases de part et d'autres de la région de transgénèse ? C'est là où nous découvrons la notion d'«ondes secondaires » (Voir annexes 5 et 6). Qu’il s’agisse d'insertion de gène ou de substitution, on découvre qu'il y a émergence de désordres induits de part et d'autres de la région de transgénèse.

On peut donc mesurer deux types d'entropies : l'entropie transgénique primaire ou locale, c'est-à-dire l'entropie transgénique directe mesurée aux frontières du transgène ; l'entropie transgénique secondaire ou induite, c'est-à-dire, l'entropie transgénique résultant de la mesure de flux entrants et sortants en des régions distantes du lieu d'incursion du transgène (par exemple: 2000 ou 1000 bases en amont, ou encore, 1000 ou 2000 bases en aval...).

DÉSORDRES SECONDAIRES D'UN TRANSGÈNE DU VIRUS VIH...(voir détails en annexe 7)

Illustration pratique : de nombreux biologistes moléculaires tentent de faire exprimer par transgénèse (in-vitro) des gènes isolés du virus VIH du SIDA. C'est le cas, par exemple, pour le gène GAG. Nous avons pu montrer, en mesurant les désordres secondaires, comment la transgénèse "brise" les liens cachés qui unissent ce gène à son environnement originel, en l'occurrence le génome VIH dans son intégralité, et le gène POL, en particulier.

(Voir annexe 7) Autrement dit, « couper » et « isoler » un gène de son milieu revient à perdre une grande partie des propriétés globales de ce gène. Une prudence est souvent ressentie comme nécessaire par d'éminents rétro-virologues du SIDA, tel le Pr. Luc Montagnier qui m'a rappelé maintes fois avec quelles précautions on doit éviter d'extrapoler trop hâtivement un succès de l'univers "in-vitro" vers l'univers "in-vivo".

Analysons les résultats présentés à l'annexe 7 : on y observe un désordre secondaire engendré à distance (gène POL) par la transgénèse du gène GAG. Le supra-code de l'ADN est dégradé dans un rapport de 127 !

On s'aperçoit donc ici, et c'est aussi l'avis des spécialistes du SIDA, que le génome entier VIH est unifié par des interactions complexes reliant toutes ses régions à grande distance.

Chercher à faire exprimer le gène GAG, par transgénèse, seul et hors de son milieu naturel n'a donc qu'une valeur limitée. Ce type de manipulation est pourtant fréquent dans les essais et recherches visant à vaincre le virus du SIDA. Même si la transgénèse réussit, et si le gène GAG s'exprime, la rupture de lien entre le transgène (le gène GAG) et son environnement naturel (le gène POL) ne pourra jamais être compensée et imitée par transgénèse. On peut bien sûr créer un gros transgène comprenant GAG et POL (nous l'avons simulé), mais, ici encore, ce sont d'autres liens à longue distance qui manqueront.

Du point de vue résonances, un génome forme "un tout un et indivisible". Et si quiconque est en droit de modifier ce tout, c’est la nature mais probablement pas la technologie.

Par exemple, sur les 13000 bases de génome humain dans lesquelles est "noyé" le gène de la betaglobine, (figure 5) j'ai pu montrer que le gène était relié à très longue distance par des résonances de l'ordre de 10000 bases. Si nous avions analysé un tronçon de 100000 bases, nous aurions probablement vérifié la disparition de très longues résonances longues de plusieurs dizaines de milliers de bases. Etc. ... Il faut considérer la transgénèse comme une opération globale, relative et relationnelle. Considérer la modification génétique d'un organisme comme une opération ponctuelle, limitée, locale, c'est probablement ne voir qu'une partie du problème... Comme le dit, de manière imagée, mais à juste titre, J.M. Pelt, les gènes et l'ADN ne se réduisent pas à un simple jeu de "mécano" ou à un "puzzle"... C'est hélas à ce niveau que se situent aujourd'hui les expériences du génie génétique.

5. CONCLUSIONS

Ces simulations sur le supra-code de l'ADN appliqué aux OGM soulèvent deux réflexions :

- La première concerne l'incursion de la technologie au coeur des lois de l'évolution.

François Terrasson écrit dans l'avant-propos de "PLANÈTE TRANSGÉNIQUE" : "L'homme va se croire fabriquant de nature"... Et bien, si l'on reprend l'exemple du charançon fossile et qu'on le compare aux effets de la trangénèse, nous pourrons écrire "l’homme va se croire fabriquant d’évolution"... Ce qui est encore plus inédit...

- La seconde concerne le principe de précaution: le supra-code de l'ADN met en lumière une nouvelle conception de l'ADN, et semble montrer que la transgénèse « brise » en quelque sorte son organisation. Cela soulève une nouvelle inconnue, et dès lors, il devient nécessaire de tenter de la comprendre avant de continuer à développer aveuglément cette technologie, «trop jeune pour être fiable».

SUR LES BIO-TECHNOLOGIES DE L'ÉVOLUTION...

La manipulation par génie génétique des plantes et des organismes vivants n'est rien d'autre qu'une incursion de la technologie au coeur des mécanismes inconnus de l'évolution. Jusqu'à ce jour, seule la nature parvenait à modifier le flot de l'évolution.

Depuis l'avènement des technologies et la mondialisation de l'intervention de l'homme sur sa santé et son environnement, l'homme agit, de manière incontrôlée, sur l'évolution. Mais sa nuisance reste localisée (amiante, drogues de masse tel le tabac, pollutions automobile et maritime, de l'air, de la terre et de l'eau).

Ce qui est nouveau avec les OGM, c'est que la nuisance de l'homme atteint maintenant l'information du vivant : l'ADN. C'est donc tout à la fois un changement d'échelle (de macroscopique à microscopique) et un changement du support de la nuisance (du physique à l'information, du matériel au virtuel). Or on sait toute l'importance de l'information. Mais on en sait aussi les dangers.

Pourquoi les OGM sont-ils une "manipulation" de l'information de l'ADN?

Que dirait-on si, par un artefact quelconque, on imposait à tout oiseau "rossignol" de ne chanter que près d'un cèdre du Liban? Que dirait-on si, par un autre artefact, on interdisait à toute fourmi d'approcher un charançon à moins de 100 mètres? A priori, le désordre ne serait pas majeur: les rossignols continueraient de chanter et fourmis et charançons "vivraient chacun leur vie"...

Dans les simulations qui viennent d'être décrites, la situation est assez analogue. Nous démontrons que, dans la majorité des cas, la transgénèse imposée d'un gène étranger "n'importe où" dans un génome de plante engendre un désordre mathématique...

Mais quelle preuve a-t-on de la correspondance biologique de ce désordre numérique? Aucune, si on se limite à cet article, mais dans les livres "PLANETE TRANSGENIQUE" et "L'ADN DECRYPTE", nous apportons de multiples preuves d'une réalité biologique du supra-code de l'ADN. Cet article n'apporte donc aucune preuve de la toxicité immédiate et à court-terme d'une transgénèse. Et pour cause, c'est en effet en termes de "fluctuations infimes" et effets induits à moyen ou à long terme que l'on doit poser ce problème : c'est donc bien un problème d'évolution !

La seule question qui doit être posée face à la technologie des OGM est la suivante: le biologiste moléculaire maîtrise-t-il scientifiquement toute ou partie des répercussions qu'engendreront ses manipulations sur l'évolution à long terme des espèces vivantes et des écosystèmes ? Tomate « Flavor Savor », brebis « Dolly », les cinq agnelles «Polly» ; autant de noms d'OGM , gentils aujourd'hui, mais que l'on cachera peut-être à nos enfants demain...

POURQUOI LE MORATOIRE SUR LES OGM DEVIENT MAINTENANT UNE NÉCESSITÉ ?

Pour bien saisir le raisonnement qui va suivre, nous ferons appel à l'un des édifices les plus abstraits des mathématiques (!) : "le fameux théorème d'incomplétude de Kurt Gödel..." (Heims 1980). Pour vulgariser ce théorème fort complexe, on peut dire qu'il démontre l'incomplétude de tout système de règles formelles.

Pour être précis, on doit dire que, selon Gödel, tout système cohérent de règles comporte, en son sein même, là où les règles qui prouveront ses limites, l'incomplétude, et finalement, la contradiction donc "l'effondrement de l'édifice du raisonnement".

En d'autres termes, dans tout raisonnement ou technologie, on doit pouvoir mettre en évidence le "grain de sable" qui démontre les limites, l'incomplétude, de cette démarche pragmatique... Ainsi, plus un raisonnement, une science, une technologie deviennent formels, et plus le théorème de Gödel les guette... Qu'en est-il du génie génétique et des OGM ?

Mon raisonnement s'articulera en trois phases:

1 - "Une faille dans l'édifice formel des OGM : le lieu où va s'insérer un transgène dans un génome n'est pas contrôlé scientifiquement. Au mieux, il ne peut être découvert qu'a posteriori."

Les généticiens moléculaires présentent presque toujours les OGM comme un processus formel, rigoureux et pragmatique, qu'ils opposent d'ailleurs à la démarche de la Nature, qui avance, elle, "à tâtons". Ils laissent pourtant sous silence quelques incertitudes. Le gène va se placer "quelque part" au milieu du génome de la plante. Actuellement, on ne sait pas très bien où, pourquoi et comment, mais ça marche.

Quelle que soit la technologie de génie génétique utilisée (bactérie, "pistolet à gènes", rétrovirus, vecteur avec plasmide recombinant, etc.), à un stade ou à un autre du processus, on ignore le lieu précis où le transgène va se greffer dans le génome hôte ! Dans l'état actuel des connaissances en génie génétique, tout expert des OGM doit constater cette faille.

2 - "La transgénèse d'un gène inséré au hasard dans un génome détruit un ordre mathématique global du génome : le supra-code de l'ADN." C'est un fait : l'incursion aléatoire d'un transgène dans un génome "brise" le supra-code et augmente l'entropie du nouveau génome.

Puisque les généticiens ignorent où, pourquoi et comment s'insère un transgène dans un génome, la situation est donc équivalente à une insertion au hasard. Nous mesurons ordre et entropie mathématiques, c'est un fait. Mais il est fort possible que cet ordre n'intervienne nullement dans les lois qui contrôlent la transgénèse. Mais comme le biologiste ignore tout de ces lois, il doit considérer comme possible un éventuel contrôle de la transgénèse par le supra-code. Faire autrement serait non scientifique ! C'est là tout le caractère "Godëlien" de notre raisonnement.

3 - "La transgénèse restera une technologie incomplète, donc à risques potentiels tant qu'on n'en contrôlera pas le processus de bout en bout, et tant qu'on ne connaîtra pas l'effet biologique induit potentiellement par cette "rupture de supra-code" provoquée parla transgénèse."

En conséquence, la question du moratoire sur les OGM doit passer d'une motivation guidée par la sagesse du principe de précaution à un "état de fait" dans la mesure où une lacune s'est glissée dans le processus de connaissance et de contrôle de la technologie des OGM.

Il faut donc mettre en place un long moratoire pour vérifier l'incidence de ces nouveaux éléments avant d'autoriser la dissémination des OGM dans les cultures, la nature et l'alimentation.

4 - Une proposition constructive : il nous est d'ores et déjà possible, dès que l'on a découvert (à posteriori) le point précis d'impact d'un transgène, de mesurer la variation d'entropie (supra-code) associée à la transgénèse. Cela ne résout rien mais documente la situation, surtout si on généralise ces simulations à tous les essais de transgénèse.

Une série d'expériences permettrait aussi d'amorcer la compréhension du rôle biologique exact du supra-code dans la transgénèse.

Nous pourrions mener de telles simulations en "vraie grandeur" avec les partenaires intéressés (semenciers, laboratoires de génie génétique, ministères de l'environnement, CEE, etc.).

Cela permettrait de progresser dans la connaissance des OGM, et ce serait dans l'esprit constructif du moratoire. Hélas, comme nous allons le voir, même s'ils le souhaitaient, il est très peu probable que les généticiens soient capables de fournir de telles données précises sur les transgènes !

Peut-être découvrirons-nous alors qu'un transgène ne se place pas "au hasard" dans le génome... En "harmonie numérique" avec les lois du supra-code ? Mais, s'il vient à y avoir une quelconque dissonance, si "l'adaptation forcée" se passe mal, on devra craindre d'entrer dans une "spirale irréversible de mutations erratiques"(18), telle que nous en proposons des scénarios dans "PLANETE TRANSGENIQUE"! Et alors...?

Science et incertitude, législation et « pèche à la ligne »...

Dans un tel contexte, je pense, par précaution, que nous devrons continuer d'appeler encore longtemps les OGM, Organismes Génétiquement Manipulés, plutôt que Organismes Génétiquement Modifiés. En effet, dans ce débat scientifique, la principale certitude reste l'incertitude...

Un exemple de telles incertitudes : tout laboratoire de contrôle indépendant est scientifiquement déjà incapable de détecter la présence d'OGM dans les produits commercialisés. Bien que la culture du maïs transgénique reste interdite en France depuis le 12 février 1997, il est cependant possible à des sociétés agro-alimentaires françaises d'acheter du maïs transgénique américain. Il suffit pour cela de respecter la législation européenne qui, depuis le 15 mai 1997, oblige à étiqueter les produits contenant des OGM, ce qui implique de disposer de « tests d'OGM ».

Dans un texte récent publié dans Science et Avenir (Joudrier, 1997), les experts français de la biologie des céréales s'avouent, humblement, incapables de développer de tels tests sans « l'aide » du fabricant d'OGM, ce qui a été ici le cas : « La méthode PCR permet de « pécher à la ligne » le gène introduit mais encore faut-il un bon hameçon (!). A savoir quelques informations sur la nature du gène visé. Cela dépend du bon vouloir du producteur d'OGM ». On y apprend que la fourniture de cette information, si elle est obligatoire pour les producteurs européens d'OGM, ne l'est pas pour les autres.., qui pourraient être amenés à « vendre cette information » aux acheteurs trop curieux de tester la composition des produits qu'ils achètent ! Heureusement, dans le cas précis du maïs américain testé par ce laboratoire public de l’INRA, la fameuse information a été obtenue gracieusement, intérêt économique oblige...

Dans cette « route vers la certitude », s'il ne prouve pas encore la toxicité réelle des OGM, notre article apporte une certitude nouvelle : toute transgénèse est « virtuellement toxique », cela nous le prouvons, par la simulation, au niveau abstrait et mathématique du supra-code de l'ADN... Du virtuel au réel, il n'y a qu'un pas que le généticien devra dorénavant considérer.., par simple précaution bio-éthique mais aussi par pure rigueur scientifique. Car la science exige bien plus de rigueur que la pêche à la ligne... surtout lorsqu'elle a l'ambition «d'écrire » les pages du monde de demain.

Jean-Claude Pérez

NOTES

(1) L'ADN est le support des gènes. Il est constitué par une enchaînement de 4 bases azotées (Adénine, Guanine, Thymine, Cytosine, notées par leurs initiales)qui s'assemblent trois par trois (triplets). Ces bases, aussi appelées nucléotides, gouvernent la synthèse des acides aminés en protéines qui composent les cellules.

(2) l 0 % environ de l'ADN est constitué d'ADN codant, c'est-à-dire contenant en quelque sorte des «plans» pour la production des protéines. (voir note 3).

(3) 90 % l'ADN ne gouverne pas la synthèse des protéines. Un peu rapidement qualifié d'« ADN poubelle » au moment de sa découverte, il semblerait qu'il joue un rôle d'organisation. Le supra-code de l'ADN démontre que ce qualificatif est un peu hâtif.

(4) Le nombre d'or est omniprésent dansla nature et semble également régir l'ADN. Les suites de Fibonacci et de Lucas(dont chacun des nombres qui les composent est égal à la sommes des deuxprécédents) sont également présents dans la nature. Ex : la pomme de pinconfient 5 spirales dans un sens et 8 dans l'autre. Les graines de tournesolsont arrangées en 34 spirales à gauche, puis 55 à droite). Suite de Fibonacci :1 1 2 3 5 8 13 21 34 55 etc... Suite de Lucas : 13471118294776123 etc...

(5) Le livre "L'ADN DECRYPTE" (Perez 1997b) détaille cette découverte et présente les principales validations menées, depuis 1991, avec les biologistes, en particulier d'éminents rétrovirologues experts du SIDA.

(6) Tronçon de gène étranger implanté dans un génome

(7) preuves dans le livre "L'ADN DÉCRYPTÉ"

(8) Devant cette prise de conscience récente (Sciences Frontières 1997), j'ai écrit le livre "PLANETE TRANSGENIQUE" qui alarme grand public et généticiens à propos des risques pervers de la transgénèse des plantes, vus selon l'éclairage, nouveau, de cette découverte (Perez 1997a).

(9) Alors que l'ADN (les plans originaux de la protéine) reste dans le noyau de la cellule, l'ARN, qui est une sorte de copie de l'ADN, sort du noyau pour lancer la fabrication de protéines sur le ribosome (le lieu où se fabriquent les protéines, dans le cytoplasme)

(10) Le lecteur trouvera une présentation exhaustive des principes, preuves et voies d'applications dans les deux livres: "PLANÈTE TRANSGÉNIQUE" (Perez 1997a); "L'ADN DÉCRYPTÉ" (Perez 1997b).

(11) Pour donner une idée des volumes de résonances: le génome du virus VIH du SIDA, long d'environ 9000 bases, comporte plus de 50000 résonances significatives, plus de 10000 résonances de plus de 300 bases, plus de 1100 résonances de plus de 2000 bases, Plusieurs centaines de résonances recouvrent 6000 bases, soient les 2/3 du génome total.

(12) dont le lecteur trouvera théorie et preuves dans le livre (Perez 1997b)

(13) D'un point de vue valeur, la mesure d'un flot de résonances en un point sera égale à la somme cumulée des longueurs des résonances traversant ce point.

(14) Rappelons qu'un "précurseur" est une région non codante qui précède le gène et qui contribue à son expression génétique. En conséquence, le gène transplanté est presque toujours "accompagné" de son matériel génétique "précurseur" lors d'une manipulation de transgénèse (régions "d'environnement" du gène dites 5' et 3').

(15) . Rappelons aussi que les introns sont des régions d'ADN non codantes situées au milieu de l'ADN des gènes. Il est alors intéressant de tester aussi bien des "gènes étendus"(contenant les introns) que des "gènes concentrés"(excisés de leurs introns, c'est-à-dire au stade d'ARN messager).

(16) (fortes dégradations en région 2000, faibles dégradations en région 4000)

(17) il s’agit des gènes GAG et POL.

(18) . on ne peut pas exclure, en effet, que, du fait de l'implantation « au hasard » des transgénes, la destruction de résonances modifie l'expression des gènes ou certains gènes eux-mêmes, provoquant ainsi une mutation du «programme» du génome.

RÉFÉRENCES...

[Ammann 1993] - Daniel Ammann - "Génie génétique et production alimentaire", livre publié par "l'association des médecins Suisses en faveur de l'environnement" case postale 41, 4013 Bâle Suisse (1993).

[Cano 1993] - R.J. Cano, O. Poinar jr et al - "Amplification and sequencing of DNA from a 120-135-million Nature vol 363. 536.

[D'Arcy Thomson 1961] - D'Arcy Thomson - "On growth and form", Ed. Cambridge university press (1961).

[Dewhurst 1990] - S. Dewhurst et al - "Sequence analysis and acute pathogenicity of molecularly cloned SIV SMM-pbj14", in Nature vol 345 14 juin 1990.

[Ghyka 1994] - M.C. Ghyka - "Le Nombred'or", Ed. Gallimard Paris, dernière Çdition 1994, préface de Paul Valéry,ISBN 2.07.029298.3.

[FDA 1992] - "Foods derived from new plant varieties" Federal register vol 57 N¯104 29 Mai 1992, Ed. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration , Statement of Policy USA.

[Heims 1980] - S.J. Heims - "John Von Neumann and Norbert Wiener: from mathematics to the technology of life and death", MIT press Cambridge (1980) ISBN 0-262-58056-X.

[Joudrier 1997] Ph. Joudrier. « Comment détecter les aliments transgéniques ? Interview de Ph. Joudrier, directeur du laboratoire de biochimie et de biologie moléculaire de l'INRA, Science et Avenir, août 1997, page 16.

[Kahn 1994] - A. Kahn - dans article de P. Habert "Le génie génétique testé dans les champs", magazine "La recherche" Novembre 1994.

[Kozyrovskaya 1984] - N.A. Kozyrovskaya et al. - "Changes in properties of phytopathogenic bacteria affected by plasmid pRD1, Arch. Microbiol 137, 338 (1984).

[Montagnier 1994] - L. Montagnier -"Des virus et des hommes", Ed. O. Jacob Paris (1994), ISBN2.7381.0255.7.

[Monod 1970] - J. Monod - "Le hasard et la nécessité", Ed. Le Seuil Paris (1970).

[Prigogine 1979] - I. Prigogine et I.Stengers - "La nouvelle alliance", Ed. Folio Paris (Ed. Gallimard 1979), ISBN 2-07-032324-2.

[Scorer 1991] - C.A. Scorer et al. - "Amini acid misincorporation during high-level expression of mouse epidermal growth factor in Escherichia coli, in Nucleic Acids Research 19, 3511 (1991).

PUBLICATIONS TRAITANT DU "LANGAGE CACHE DE L'ADN"...

[Chermann 1993] - J.C. Chermann - dans article de L. Espagnolle

"L'ère des savanturiers", magazine "Objectif Méditerranée" Mai 1993.

[Doussau 1994] - A. Doussau - "Le nombre d'or organise la vie", magazine Psychologies Décembre 1994, ISSN 0032-1583, cet article décrit, sous un angle "grand public", le Supra-code de l'ADN.

|Montagnier 1995] - L. Montagnier - dans article de R. Fleaux

"La musique des gènes", magazine "Sciences et Avenir", Avril 1995.

[Pelt 1996] - J.M. Pelt - "Les langages secrets de la nature", Ed. Fayard (1996).

[Perez 1988] - J.C. Perez - "Denouvelles voies vers l'intelligence artificielle: pluridisciplinaritéauto-organisation et réseaux neuronaux", Ed. Masson Paris (1988) réédité1989, ISBN 2-225-81815-0

[Perez 1990] - J.C. Perez - "La révolution des ordinateurs neuronaux", Ed. Hermes Paris (1990) ISBN 2-86601-203-8.

[Perez 1990a] - J.C. Perez -"Digital holograms computers, concepts and applications", in Neuralnetworks: biological computers or electronic brains, Les Entretiens de Lyon, EdSpringer-Verlag (1990) ISBN 2-287-00051-8.

[Perez 1990b] - J.C. Perez - "Integers Neural Network Systems using resonance properties of a FIBONACCI's chaotic GOLDEN NEURON", IJCNN International Joint Conference on Neural Networks, San Diego CA USA, June 17-21, 1990, IEEE 90CH2879-5.

[Perez 1991a] - J.C. Perez - "Le langage caché du génome", conférence à La Sorbonne, Université Européenne de Paris, enregistrement VHS INJEP Marly Le Roi, Janvier 1991.

[Perez 1991b] - J.C. Perez - "Del'ordre et du chaos dans l'ADN", magazine Sciences et Technologies N° 36(Avril 1991), ISSN 0988-8047.

[Perez 1991c] - J.C. Perez - "Chaos DNA and Neuro-computers : agolden link / The hidden language of genes, global language and ordre in thehuman genome", in Speculations in Science and Technology, vol 14 number 41991, ISSN 0155-7785.

[Perez 1991d] - J.C. Perez - "Lechaos et la nécessité, ou le langage caché de l'ADN", magazine TroisièmeMillénaire, N°s 21 22 et 23, (1991 et 1992), ISSN 0294-3336.

[Perez 1993a] - J.C. Perez - "The global language of DNA", HGM 93, Human genome mapping workshop 93 (conférence annuelle du projet HUGO) November 14-17, 1993 Kobe Japan.

[Perez 1993b] - J.C. Perez - "Rapport de recherche sur la dynamique des mutations des virus HIV/SIV", rapport de recherche dans le cadre d'une aide de la FMPRS du Pr Luc Montagnier (Fondation Mondiale Prévention Recherche SIDA).

[Sciences Frontières 1997] - vidéo VHS "Tribune: plantes et aliments transgéniques: quels dangers? avec E. Vernet", festival Sciences frontières de Cavaillon, Sciences Frontières, 8 rue du chemin de fer 94110 Arcueil.

[Revue "Effervesciences" - Octobre 1999]

article paru sur : http://sapiensweb.free.fr/articles/2-perez3.htm